寨卡病毒:面目愈发狰狞

2016年09月27日 16:00  点击:[]

  

小头畸形新生儿头部的核磁共振扫描图像。(南方周末资料图/图)

  面对寨卡病毒肆虐的严峻形势,在过去的几个月间,全世界大量科研人员在争分夺秒地对它进行研究。随着寨卡病毒的神秘面纱被一层层揭开,病毒的面目也显得愈发狰狞。值得欣慰的是,科学家也在寨卡病毒的快速检测以及病毒对生命体造成伤害的机理等方面有了一些突破。

  文 ▏陈彬

  2016年8月5日至21日,第31届夏季奥运会将在巴西的里约热内卢举行。距离赛事开幕还有不到两个月,现在本该是所有准备工作接近收尾,静待这一体育盛宴揭幕的时间。然而巴西国内的政治形势以及奥运会的筹备情况却让很多相关人士感到担忧。5月12日,巴西参议院投票通过对总统罗塞夫展开弹劾程序,罗塞夫被停职180天(实际上被卷入这场政坛危机的远不止罗塞夫一人);6月11日,路透社报道科学家在里约热内卢的五处海滩发现了对抗生素产生耐药性的“超级细菌”,其中有一处甚至是部分水上项目的比赛场所;6月17日,由于奥运会筹备资金短缺,里约州政府宣布进入“公共灾难状态”。

  这些不利的局面毫无疑问会对巴西政府和民众、各国的奥运代表团以及与赛事存在经济利益关联的公司和团体产或大或小的冲击。然而对世界上其它地区的普通人来说,这些危机的影响可以说几乎为零。

  遗憾的是,巴西奥运所面临的危机并不只限于此。还有另一个危机可能会对全世界的每一个人产生严重的影响,甚至可能改变有些人的一生。这个危机的源头是一种从2015年开始在巴西出现,随后席卷整个拉美地区的病毒。这种叫做寨卡的病毒主要(但不限于)通过蚊子的叮咬进行传播,已经导致拉美地区出现了数千名小头畸形新生儿(见《南方周末》4月4日文《寨卡幽灵》)。世界卫生组织也在今年2月1日宣布拉美地区的寨卡病毒疫情为“国际公共卫生紧急状况”。有专家担忧奥运会带来的大规模人员流动(前往巴西观看奥运会和旅游的游客)可能会把寨卡病毒扩散到其它地区。

  由于形势严峻,过去的几个月间,全世界有大量的科研人员在对这种病毒进行研究,与它“赛跑”。随着寨卡病毒的神秘面纱被一层层地揭开,这种病毒的面目也显得愈发狰狞。值得欣慰的是,科学家也在寨卡病毒的快速检测以及这种病毒对生命体造成伤害的机理等方面有了一些突破。这场“赛跑”还在继续。

  板上钉钉

  早在2015年,科学家就怀疑巴西大量涌现出的小头畸形新生儿可能与寨卡病毒有关,随后的研究也证实了两者间确实存在着相关性(两个事件存在相关性和存在因果关系是不同的概念)。虽然很多专家学者认为寨卡病毒(通过感染孕妇)是导致小头畸形的元凶这一点几乎是板上钉钉的事情,但直到2016年4月,科学家仍然没有收集分析到足够的数据确认这一点。

  4月13日,美国疾病控制与预防中心的科学家在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表了一篇论文。这些科学家利用畸形研究领域的一套所谓Shepard准则(Shepard Criteria)作为标准,从7个不同的方面对现有的研究结果和相关信息进行了评估。他们还利用一些最新的研究结果对此前一些科学家利用另一套准则(Bradford Hill Criteria)得出的评估结论进行了更新和完善。两种不同的评估方法得出了一致的结论:孕妇在怀孕期间感染寨卡病毒是导致新生儿小头畸形的直接原因。

  冰山一角

到目前为止,小头畸形(以及伴随的神经系统损伤)是这场寨卡危机中最引人关注的问题。但是有一些证据提示如果孕妇在怀孕期间感染了寨卡病毒,即使生下的婴儿外观上并没有小头畸形,病毒也有可能会对他们造成伤害。

  同样是4月13日,著名医学期刊《英国医学杂志》发表了一篇巴西科学家的研究结果。这些科学家对23名被寨卡病毒(通过孕妇)感染的新生儿的大脑进行了CT和核磁共振扫描。在这些婴儿中,有一部分从外观上能够看出来出现了小头畸形,另外一些婴儿(3名)头颅的尺寸则和健康婴儿没有明显的不同。扫描结果显示几乎所有的婴儿大脑皮层和皮层下的白质之间的区域都出现了钙化灶(钙在大脑中出现了异常的沉积)。另外科学家还发现这些婴儿大脑的脑回(大脑皮层的“褶皱”中“凸出来”的部分)出现了畸形,有的婴儿的脑回变得比正常婴儿的“简单”,有的婴儿则出现了多小脑回畸形或是巨脑回畸形。除此之外,扫描结果还显示有些婴儿存在小脑和脑干发育不全,并在大脑的侧脑室、胼胝体(连通左右大脑半球的“信息高速公路”)等区域出现了各式各样的异常。

  这篇论文中最让人感到担忧的或许是那3名外观上“正常”的婴儿的扫描结果。虽然这些婴儿头颅尺寸正常,但是他们的大脑还是出现了不同程度的畸形。这样的一个结果表明,那些存在小头畸形的婴儿或许只是冰山一角,还有很多外观“正常”的婴儿可能也感染了寨卡病毒,他们的神经系统也已经受到了不可逆的损伤。

  一项筛查寨卡病毒的新发明,具有快速、经济以及硬件要求不高等特点。(南方周末资料图/图)

  新工具

  在相当长的一段时间里,科学家在研究寨卡病毒导致神经系统损伤的机理时主要的方法都是使用这种病毒感染细胞。与人脑相比,培养皿中的细胞无论从细胞的种类还是细胞间的相互联系上都显得过于简单了,甚至连三维这个最基本的特征都没有办法满足。

  5月11日,这种缺憾得到了很大的改善。来自巴西、美国和中国的科学家同一天在《自然》《细胞》和《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)三家顶级学术期刊上在线发表了各自的研究成果,为寨卡病毒的研究提供了新的工具(动物模型)。

  在发表在《自然》上的研究中,巴西圣保罗大学的科学家使用从巴西一名病人体内分离到的寨卡病毒感染怀孕的雌性小鼠。研究结果显示这些雌鼠产下的幼鼠都出现了发育滞后或者宫内生长迟缓(intrauterine growth restriction)的症状。不仅如此,科学家还发现存活下来的幼鼠出现了大脑皮层畸形、神经元数量变少以及皮层厚度变薄等特征,这些特征与在小头畸形儿中观察到的情况很类似。

  在发表在《细胞》杂志的研究中,美国圣路易斯华盛顿大学的科学家同样是使用寨卡病毒感染怀孕的雌性小鼠(但感染的方法与巴西科学家的方法不同)。他们发现绝大多数被感染雌鼠体内的胚胎都会胎死腹中,并被雌鼠所吸收,只留下少量的胎盘残留物。而其它那些为数不多的胚胎则都出现了极其严重的宫内生长迟缓。科学家还在胎盘和小鼠的胚胎中检出了大量的寨卡病毒。其中病毒RNA在胎盘中的水平是怀孕雌鼠血液中病毒RNA水平的大约1000倍。这说明这种病毒倾向于在胎盘中进行复制。通过进一步的实验,科学家还证实寨卡病毒是通过胎盘进入并感染胚胎的。

  中国科学家在这个领域也有贡献。中国科学院遗传与发育生物学研究所的许执恒研究员领导的小组直接把一种源自亚洲的寨卡病毒(寨卡病毒大致可以分为两类,一类是源自非洲的病毒株,另一类是源自亚洲的病毒株。目前肆虐拉美地区的是源自亚洲的病毒株)注射入孕鼠体内的胚胎里。他们发现在病毒感染胚胎三天之后,胚胎里病毒RNA的水平就翻了300倍。感染5天之后,胚胎的脑就已经显著地小于对照组(没有注射寨卡病毒的胚胎)的脑了,并且表现出各式各样的畸形。进一步的研究还发现遭受寨卡病毒影响最严重的是一类叫做神经前体细胞(neural precursor cells)的细胞。由于这类细胞在神经系统的发育中扮演着非常重要的角色,寨卡病毒对胎儿大脑的严重损伤也就不足为奇了。这项研究成果发表在了《细胞干细胞》上。

  这三项研究都表明,被寨卡病毒感染的小鼠能够表现出与被病毒感染的胎儿类似的症状,因此适合作为一种动物模型,用于寨卡病毒的研究。

  “病毒预警灯”

  面对寨卡病毒肆虐的严峻形势,和病毒“赛跑”的远不只科研人员。各国的疾病防控部门也在对病毒疫情进行严密的监控。在各式各样的监控措施中,对可能的被感染者,尤其是孕妇的筛查尤其重要。

  此前的寨卡病毒筛查方法在成本和硬件两方面都有比较高的要求,这使在部分偏远地区进行筛查不具有可操作性。5月6日,《细胞》杂志提前在线发表了美国和加拿大科学家的合作研究成果。这些科学家设计出了一种对硬件要求很低并能迅速筛查寨卡病毒的方法,所需时间只要大约3小时。这种方法的成本也非常低,每个反应的花费只需要0.1-1美元。

  这些科学家首先合成了一段DNA,这段DNA中包含有一个基因,这个基因编码的是一种酶。如果提供必要的底物和条件,这种酶能够催化显色反应。不过在这段DNA中还有另一段病毒检测序列。由于能与这个基因中一部分序列互补结合,这段病毒检测序列就像一盏灯的开关,始终使这盏“病毒预警灯”(通过催化显色反应“亮”起来)处于关闭的状态。科学家们随后把这段DNA、蛋白质合成所必需的各种分子以及显色反应的底物一起添加到了滤纸上。

  在筛查病毒的时候,研究人员首先从病人体液中分离出病毒的RNA,然后通过很简单的步骤对病毒RNA的量进行扩增。接下来只需要把这些RNA滴到滤纸上,等上大约一个小时就能得到筛查结果。由于序列设计得当,如果病人体液中有病毒RNA,病毒检测序列会与病毒RNA互补结合,从而“解放”出此前处于关闭状态的酶的基因。由于滤纸上有充分的条件,这种酶能够得以合成出来,并催化显色反应,点亮这盏“病毒预警灯”。由于拥有速度快、成本低以及硬件要求不高等特点,这种检测方法有望在未来帮助疾病防控部门对寨卡疫情实施更加高效的筛查和监控。

  5月27日,出于巴西国内寨卡疫情的严峻形势,150位相关领域的专家发表了一封公开信,呼吁推迟或者取消里约奥运会。在奥运会早已高度商业化的今天,相关各方在筹备每一届奥运会时都投入了大量的财力、物力和人力。在距离开幕不到两个月的时间突然希望推迟甚至取消赛事,这无异于痴人说梦。

  虽然最近几个月在寨卡病毒的研究领域又有了不少令人兴奋的进展,但是在遏制病毒传播和降低病毒的伤害上,科学家仍然还有很长的路要走。至于几乎肯定仍将如期举行的奥运会,现在唯一可以做的,也许就是相关各方加强监控,把病毒蔓延到世界其它地区的可能性降到最低。

  (本文发表于2016年7月04日南方周末。原标题为《寨卡病毒:面目愈发狰狞》) 

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